临床试验方案修订对临床试验结果和额度的影响

动物模型中的建议书是保证动物模型中的急于基本筹划的之前提，其一经制定并首肯就应限于者。在实际的动物模型中的筹划过程中的，有时对动物模型中的建议书确实必要来进行修订版。但是，如果修订版不够严厉的话，就似乎负面影响到试验中的结果、试验中的长周期和试验中的费用。

长期以来，对于药厂该公司和CRO该公司而言，因动物模型中的建议书的修订版而造成了的计划外的拖延、中的断和花费都是很大的挑战。尽管拥有严格和深入的内外甄别和首肯时序，大多数初版的建议书还是则会修订版多次，引人注意是III期研究者。

美国塔夫茨本品开发设计研究者中的心(Tufts CSDD)与15家大中的型药厂该公司和CRO该公司协作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的当今世界动物模型中的建议书，并对其所的984次建议书修订版来进行量化，以理解如何行政和提很低计划外的大量花费，以及对已初版建议书要用多方面忽略而造成了的研究者拖延情况。具体见表1。

研究者只量化了愈来愈进一步的、当今世界性的建议书修订版。即在当今世界区域、经过委员则会或者控管机构首肯后，还需要内外首肯的才能制定的修订版。仅受到限制某个国家的修订版被忽略在外。

参加这项研究者的该公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯耀华、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、米勒、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验中的建议书中的，有57%经历了至少一次的愈来愈进一步修订版，大约每个建议书有2.1次愈来愈进一步修订版，其中的31个建议书修订版每一次超过5次。另外，I期、II期和III期建议书的大约修订版每一次分别是2.2、2.3和1.9次。

所有愈来愈进一步修订版中的，2015年数据为45%被参加的该公司当成“部分”或“完全”可以不必要的。可以不必要的修订版还包括：建议书设计有缺陷、所述之前后不一致以及入组规范不考虑。这类修订版在2010年的研究者建议书中的数量为33%。另外，每3个愈来愈进一步修订版中的就有1个被定义为“完全不不致于”，还包括生产上的变化和控管机构要求的修订版。见表2。

愈来愈进一步修订版大多数牵涉到在入组之前(62%)，其中的23%牵涉到在首名测试者第一次本品之前。15%的愈来愈进一步修订版牵涉到在暂时入组后。就修订版发起者而言，74%由申办方发起，20%是因为控管机构的要求而来进行的，另外有6%是由于主要研究者者的因素。

修订版使得研究者整整延至，总体研究者持续整整和本品长周期分别大约减小了18%和64%。大约来看，与没有修订版建议书的研究者来得，牵涉到至少1次愈来愈进一步修订版的研究者持续整整要长3个月(580天vs 490天)。

从效率来看，修订版后的研究者建议书通常比未修订版之前实际筛选和入组病征数明显减小。另外，愈来愈进一步修订版的制定需要花费效率，II期和III期建议书的1次修订版所涉及到的必要开销中的位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

愈来愈进一步修订版既则会对筛选和入组起到全力的依赖性，但也则会造成愈来愈长的本品长周期和较很低的开销。本研究者显示，一个典型的修订版则会减小65天的研究者长周期(中的位值)。减小的整整之中的，46%用于执行者所需要的忽略。而总整整表的43%与获得很低管层以及委员则会首肯相研究者最近，III期研究者的一项愈来愈进一步修订版的效率的中的位值是53.5万美元，比最初预期的要很低。这个位数仅再现必要效率，而且因为参加调查的该公司只报告了部分效率，这个位数并不完整。修订版建议书造成了的最多的必要效率是变愈来愈供应商合约以及额外支付给委员则会的开销。而因此减小的间接效率毫无疑问远很低于必要效率。据估测事与愿违开发设计一个新药的开销(必要效率受制于与临床开发设计的人力和体育场馆无关的效率)，制定一项III期研究者建议书的愈来愈进一步修订版造成了的间接效率的总数比必要效率很低3-4倍。

建议书修订版延至了临床研究者持续的整整，最大的回报是拖延了美国市场上应用更进一步病人法则和那些需要赢取这些药物的病征的整整。很多该公司都已经想到，应提很低大量修订版建议书的举例牵涉到。

要提很低不必要的建议书修订版，要对上游的研发计划和建议书设计过程来进行重要的改进。现有更为多的该公司采用预测性的量化，以在晚期议程之前设法提很低建议书修改频率。针对建议书修订版筹划后续研究者，还包括审计建议书修订版执行者对整整负面影响，对研究者中的心执行者效率颗粒度量化，以及理解参加研究者的测试者的经验。

当之前的本品开发设计处于较很低的似乎性、愈来愈低的效率和较很低的入股环境中的，提很低不致于的建议书修订版，可以节省整整和开销，意味着人力资源的重新分配，并推动研究者较很低效的执行者。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 校对：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原意刊出于《亚太地区药物核对动态研究者》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5